Bei BRCA1 handelt es sich um einen sogenannten Tumorsuppressor, ein Protein, welches unkontrolliertes Zellwachstum verhindert. „Die wichtige Rolle von BRCA1 bei der Tumorsupression wurde bereits vor mehr als 30 Jahren erkannt. Allerdings war bislang nicht klar, welche konkrete Funktion dieses Protein bei der Reparatur der DNA-Brüche übernimmt“, sagt Prof. Dr. Ralf Seidel vom Peter-Debye-Institut für Physik der weichen Materie an der Universität Leipzig.
Ein Team um Prof. Dr. Petr Cejka vom Schweizer Institute for Research in Biomedicine untersuchte nun in Zusammenarbeit mit Seidel und seinem wissenschaftlichen Mitarbeiter Martin Mütze mit molekularbiologischen Methoden die genaue Funktionsweise von BRCA1 im Zusammenspiel mit anderen DNA-Reperaturproteinen. Die Schweizer Forscher:innen erkannten, dass BRCA1 bereits im ersten Schritt der Doppelstrang-Reparatur wirkt.
„Dabei wird die DNA-Helix an der Bruchstelle durch einen molekularen Motor in zwei Einzelstränge aufgetrennt, wie bei einem Reißverschluss“, erläutert Professor Seidel. „Wobei das Protein BRCA1 gewährleistet, dass das Auftrennen effizient über tausende von Basenpaaren erfolgt. Mit Hilfe eines Spezialmikroskops, einer sogenannten magnetischen Pinzette, ist es uns in Leipzig gelungen, den Auftrennprozess der DNA und den Einfluss von BRCA1 direkt sichtbar zu machen.“
Dazu spannten die Wissenschaftler in der Pinzette einzelne DNA-Moleküle auf und vermaßen in Echtzeit deren Länge, die sich beim Auftrennen erhöht. „Während der molekulare Motor allein die DNA nur wenig auftrennte und sie nachfolgend durch Richtungswechsel wieder verschloss, gewährleistete BRCA1 ein kontinuierliches, unidirektional Auftrennen über tausende Basenpaare hinweg“, berichtet Seidel. BRCA1 fungiere damit als ein wichtiger Regulator der DNA-Doppelstrang-Reparatur. „Mit Hilfe dieses Verständnisses kann nun daran gearbeitet werden, wie sich ein Funktionsausfall von BRCA1 potentiell kompensieren lässt.“ Denkbar sei, andere Proteine zu stimulieren, die ähnlich wie BRCA1 funktionieren, zum Beispiel durch Medikamente. „Aber bis dahin ist es noch ein weiter Weg.“
Originalpublikation:
“Mechanism of BRCA1-BARD1 function in DNA end resection and DNA protection”, DOI : 10.1038/s41586-024-07909-9.
